Presidência
Em 1988, foi nomeado candidato à presidência pelo Partido Republicano. Em uma campanha pesada, com ataques pessoais dos dois lados, Bush derrotou o democrata Michael Dukakis. O republicano teve 54% dos votos populares e 426 dos 537 dos votos do colégio eleitoral.
Presidente dos EUA durante o fim da Guerra Fria, seu mandato foi marcado por profundas mudanças na geopolítica, como o desmantelamento da União Soviética.
A política externa teve papel central em seu mandato. Em dezembro de 1989, Bush autorizou o envio de tropas ao Panamá para depor o general Manuel Noriega.
Entre 1990 e 1991, o país enviou tropas com apoio da ONU para remover soldados de Saddam Hussein que invadiram o Kuwait, durante a chamada primeira guerra do Golfo. Quando os soldados foram retirados, ele optou pelo fim da operação militar e não perseguiu Hussein.
Em sua política doméstica, Bush ostentava a promessa de não aumentar impostos, mas chegou a aprovar esta medida em uma tentativa de reduzir o déficit do país.
Bush foi alvo de muita atenção da mídia quando, em 1992, vomitou e em seguida desmaiou durante um jantar diplomático no Japão, com a presença de mais de 100 diplomatas. A cena foi filmada e repercutiu internacionalmente.
O republicano tentou a reeleição e foi derrotado pelo democrata Bill Clinton na eleição de 1992.
Após deixar a presidência, ele se aposentou da vida política, mas participou de campanhas para arrecadar dinheiro para vítimas de calamidade pública, como o Furacão Katrina em 2005, e o Furacão Harvey, em 2017. Neste último caso, participou da iniciativa One America Appeal, ao lado de outro quatro ex-presidentes dos EUA: Jimmy Carter, Bill Clinton, seu filho George W. Bush e Barack Obama.
Em 2011, recebeu de Barack Obama a Medalha da Liberdade, maior honraria que pode ser concedida a um civil no país.
George H.W. Bush sofria de Parkinson, doença que há muitos anos o impedia de caminhar. Mesmo em cadeira de rodas, o ex-presidente continuou fazendo diversas aparições públicas, mas sua saúde foi se tornando cada vez mais frágil.
Em novembro de 2012, foi internado e passou quase dois meses hospitalizado por causa de uma bronquite, chegando a passar o Natal no hospital. Em dezembro de 2014, voltou a ter problemas respiratórios e retornou ao Houston Methodist Hospital.
Em julho de 2015, foi tratado em um hospital do Maine após quebrar um osso no pescoço como consequência de uma queda e, em 2017, teve duas internações por pneumonia, uma em janeiro e outra em abril.
Em 2018, foi internado no dia 22 de abril, com um quadro de infecção, um dia após o funeral de sua esposa, Barbara.